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ncRNA通过多层面驱动耐药的机制，为破局抗HER2治疗困境提供了新视角。
人类2（HER2）是乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中至关重要的驱动基因和生物标志物。它的过度表达或扩增，与肿瘤的侵袭性增强和不良预后密切相关。曲妥珠单抗作为首个针对HER2的靶向药物，显著改善了患者的生存预后，但其耐药性问题日益成为临床治疗的瓶颈。近年来，非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）作为基因表达调控网络的关键参与者，在肿瘤耐药机制研究方面取得了突破性进展，其独特的生物学特性为解决曲妥珠单抗耐药问题提供了潜在新方向。
2025年8月，
MEDICAL ONCOLOGY杂志发表了一篇名为 “The mechanism of ncRNA in trastuzumab resistance in HER2-positive tumors”的文章 [1] ，首次将 ncRNA通过表观遗传修饰串扰、胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）信号、递送等多个维度调控耐药的机制进行系统整合，旨在为ncRNA在临床诊断和药物治疗中的应用提供全面参考和指导。
ncRNA在曲妥珠单抗耐药中的调控机制
ncRNA靶向PI3K/AKT信号通路介导耐药
PI3K/AKT信号轴是抗HER2治疗耐药的核心分子枢纽，通过与miRNA调控网络的复杂交互影响增殖、凋亡逃逸及转移扩散等关键过程[2]。例如，miR-542-3p通过抑制PI3K/AKT轴诱导线粒体凋亡通路，其缺失会削弱曲妥珠单抗的G1/S期阻滞作用，降低药物敏感性。miR-21通过调控PTEN/AKT信号通路促进耐药，同时参与IL-6/STAT3/NF-κB通路激活，维持EMT状态及免疫抑制微环境。此外，lncRNA如HOTAIR通过调节PTEN表达激活PI3K/AKT/mTOR信号，并促进EMT状态的建立，加剧耐药性。因此，ncRNA激活PI3K/AKT信号轴可能是曲妥珠单抗耐药过程中肿瘤增殖、侵袭和凋亡的关键驱动因素,这为进一步研究PI3K抑制剂与曲妥珠单抗的联合应用提供了理论基础。
图1 NcRNA通过靶向PI3K/AKT通路、HER家族、IGF1R影响曲妥珠单抗耐药性
ncRNA调控细胞死亡与增殖通路
癌细胞死亡的三种主要形态学类型为凋亡、自噬和坏死。肿瘤增殖通常依赖于逃避正常的凋亡程序。凋亡通过两条独立通路进行调控：一是外源性通路，通过死亡受体激活半胱天冬酶信号传导；二是内源性通路，在细胞损伤或应激情况下，线粒体释放细胞色素C触发下游半胱天冬酶（如Caspase-3）[3]。肿瘤细胞对凋亡的抵抗使其能够在药物诱导的杀伤中存活，这是曲妥珠单抗耐药的关键机制。除靶向PTEN的miR-21外，致癌性miR-221也通过靶向PTEN抑制细胞凋亡，从而促进HER2阳性的曲妥珠单抗耐药和转移。此外，circRNA如circVDAC3通过直接结合抑制HSPB1蛋白的泛素化降解，从而维持其稳定性，对抗曲妥珠单抗诱导的氧化应激和铁死亡。这些发现共同揭示了ncRNA通过调控肿瘤细胞死亡复杂分子网络介导耐药的作用机制。
图2 ncRNA通过靶向侵袭、转移、增殖和死亡影响曲妥珠单抗耐药
在增殖调控方面，肿瘤增殖是指肿瘤细胞通过异常的细胞分裂和增殖过程形成肿瘤组织。肿瘤细胞通过获得异常的生长和分裂能力，突破了正常细胞增殖的限制，从而实现肿瘤的生长和扩散。抑制增殖增强了药物对肿瘤细胞的抑制作用。细胞周期E2（CCNE2）属于细胞周期蛋白家族，其表达水平在G1-S期达到峰值。miR-30b通过靶向抑制CCNE2表达和肿瘤生长，降低HER2阳性乳腺癌中获得性曲妥珠单抗耐药；miR-135b-5p直接靶向细胞周期蛋白D2以阻滞G0/G1期，显著增强曲妥珠单抗的抗增殖作用，诱导细胞凋亡并抑制转移。此外，miR-200c通过抑制CD44+CD24–肿瘤干细胞亚群增强药物敏感性；lncRNA MALAT1则通过调控DNMT1/3a/3b、BRCA1与PTEN表达，促进肿瘤发生并降低曲妥珠单抗反应性。
ncRNA通过TGF-β与HER/IGF1R家族调控耐药
耐药机制不限于HER2本身，其家族成员及相关信号通路同样关键。TGF-β是诱导EMT的核心因子，lncATB通过吸附miR-200c上调ZEB1与ZNF-217，从而推动上皮-间质转化（EMT）进程并导致耐药；反之，miR-141-3p/CDK8轴通过下调TGF-β抑制肿瘤侵袭并恢复曲妥珠单抗敏感性。IGF1R信号通路是另一重要耐药机制，miR-375的下调导致IGF1R过表达，降低细胞对曲妥珠单抗的反应性。这种microRNA表观遗传失活导致治疗失败。更重要的是，抑制DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶有效地重新激活了miR-375在治疗耐药细胞模型中的表达，揭示了表观遗传重编程是逆转获得性耐药表型的可行策略。此外，FOXO3a-miR-128-3p/miR-30a-5p负反馈破坏会导致IGF2/IGF1R/IRS1信号异常激活，促进曲妥珠单抗耐药。对于HER家族网络，miR-770-5p能同时抑制HER2/EGFR/IGF1R之间的双向串扰，降低细胞增殖；miR-205-5p通过形成miR-205/p63/EGFR轴影响ERBB2与EGFR信号；miR-122-5p则通过抑制ADAM10介导的HER2胞外域脱落来增强敏感性。
ncRNA通过表观遗传修饰与网络介导耐药
ncRNA与表观遗传修饰存在复杂交互，共同影响基因表达。例如，ZNF649-AS1通过与剪接因子PRPP8相互作用调控EXOC7的选择性剪接，或通过H3K27ac修饰被上调进而激活ATG5转录与自噬，从而促进曲妥珠单抗耐药性的发展。AGAP2-AS1则受到METTL3/YTHDF2介导的m6A甲基化修饰而稳定表达，并可被hnRNPA2B1包装进外泌体中，传递给敏感细胞以传播耐药表型。在网络调控方面，沉默UCA1通过上调miR-18a来抑制YAP1，从而增强细胞活力和曲妥珠单抗敏感性；HOTAIR上调会驱动致癌表型，包括增强增殖能力和转移潜能，通过结合荧光素酶报告基因转录谱分析与免疫印迹验证的机制研究，揭示了一个通过吸附miR-330介导的竞争性内源RNA（ceRNA）调控回路，形成了HOTAIR/miR-330/ERBB4信号轴。该分子级联通过重编程HER家族受体信号动态，从根本上维持了药物难治性表型，为曲妥珠单抗耐药的发展提供了新的机制见解。
长链非编码RNA通常通过吸附miRNA来调控HER2阳性肿瘤的侵袭和转移，进而在曲妥珠单抗耐药中发挥作用。研究证明，LINC00589可同时与miR-100和miR-452形成海绵样结构，从而解除这些miRNA对DLG5和PRDM16等肿瘤抑制因子的抑制作用，该机制使得LINC00589能够发挥多重肿瘤抑制效应并对抗耐药性[5]。值得注意的是，环状RNA也可作为miRNA海绵发挥作用，可调控基因表达及可变剪接过程。具体而言，circ0001598通过结合miR-1184来解除其对PD-L1的抑制，这种作用机制不仅促进肿瘤细胞逃避CD8+T细胞的细胞毒作用，还直接导致耐药性的产生。这一发现提示，靶向circ0001598可能通过优化免疫治疗策略来增强曲妥珠单抗的疗效[6]。此外，环状RNA还能与多种蛋白质相互作用，调节其活性和功能。circ-β-TrCP可编码一种缩短的多肽变体（β-TrCP-343aa），该变体能够通过分子竞争机制拮抗NRF2的结合能力，由此确立了药物难治性表型背后新的转录后调控机制。在氧化应激条件下，NRF2会进一步抑制eIF3j，从而在β-TrCP-343aa与NRF2之间形成正反馈循环，这加速了耐药性的发展进程[7]。
总结与展望
本文系统性地综述了ncRNA在HER2阳性肿瘤曲妥珠单抗耐药中的多维调控机制，揭示了ncRNA通过信号通路交叉调控、表观遗传修饰及外泌体传递等多方面作用于耐药性。这些研究为解决曲妥珠单抗耐药问题提供了重要理论依据，并为ncRNA在临床诊断、治疗和药物开发中的应用指明了方向。然而，当前研究仍面临诸多挑战。机制研究多依赖于细胞和动物模型，难以完全模拟人体肿瘤微环境的复杂性；并且临床验证样本规模普遍较小，导致统计效力不足且结果易存争议。更值得强调的是，ncRNA表达具有高度的组织特异性和时空动态性，现有技术难以精准捕捉；此外，ncRNA药物的多靶点特性及递送系统引发的毒性是其临床转化的主要障碍。
展望未来，克服这些挑战需要多领域的协同创新。在基础研究层面，应结合单细胞测序、空间转录组等前沿技术，深入解析ncRNA在肿瘤异质性与微环境中的动态调控网络。在临床验证层面，优化HER2阳性肿瘤曲妥珠单抗中ncRNA的临床研究，开展多中心、大样本的前瞻性队列研究，以确认关键ncRNA标志物的临床价值是未来探索的重要方向。综上所述，ncRNA在HER2阳性肿瘤曲妥珠单抗耐药中构成了一个复杂而核心的调控网络。尽管前路充满挑战，但通过多组学数据整合、递送技术优化和严谨的临床验证，靶向ncRNA有望为突破耐药瓶颈、实现精准个体化治疗开启新的篇章。
参考文献：
[1]Zhao H, et al. The mechanism of ncRNA in trastuzumab resistance in HER2-positive tumors. Med Oncol. 2025;42(9):415.
[2]Kong X, et al. Mechanism of trastuzumab resistance caused by HER-2 mutation in breast carcinomas. Cancer Manag Res. 2019;11:5971-5982.
[3]Ni Q, et al. Exosomal lncRNA HCG18 contributes to cholangiocarcinoma growth and metastasis through mediating miR-424-5p/SOX9 axis through PI3K/AKT pathway. Cancer Gene Ther. 2023;30(4):582-595.
[4]Mu W, et al. Hinokiflavone induces apoptosis via activating mitochondrial ROS/JNK/caspase pathway and inhibiting NF-κB activity in hepatocellular carcinoma. J Cell Mol Med. 2020;24(14):8151-8165.
[5]Bai W, et al. LINC00589-dominated ceRNA networks regulate multiple chemoresistance and cancer stem cell-like properties in HER2+ breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):115.
[6]Huang L, et al. Circular RNA hsa_circ_0001598 promotes programmed death-ligand-1-mediated immune escape and trastuzumab resistance via sponging miR-1184 in breast cancer cells. Immunol Res. 2021;69(6):558-567.
[7]Wang S, et al. The novel β-TrCP protein isoform hidden in circular RNA confers trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer. Redox Biol. 2023;67:102896.
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审批编号：CN-170644 过期日期：2026-10-30
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