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KEYNOTE系列发布5年早肺、10年晚肺数据，重塑肺癌长期生存新格局。
随着免疫治疗在肺癌领域的不断深入，KEYNOTE系列研究不仅构建了从晚期到早期（NSCLC）免疫治疗的全程证据链，更以长期随访数据持续推动临床实践的革新。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671研究的5年随访数据与帕博利珠单抗10年生存结果的公布，再次印证了免疫治疗在可手术和晚期NSCLC患者中的持久获益。医学界肿瘤频道特邀广东省人民医院吴一龙教授、四川大学华西医院周清华教授与美国斯坦福大学Heather A. Wakelee教授，围绕上述研究最新数据，从内科、外科与全程管理等多维度展开深度对话，共同探讨免疫治疗在肺癌领域的现状与未来。
十年长生存：晚期NSCLC迈入“临床治愈”探索时代
医学界：本次ESMO公布的帕博利珠单抗10年随访数据，对晚期NSCLC的治疗前景带来了哪些重要启示？
吴一龙 教授
这组 10年数据是免疫治疗史上的里程碑。我们汇总分析了KEYNOTE-001、010、024和042四项关键研究 [1]，结果显示，经过免疫治疗后，部分患者存活时间显著延长。十年前没有免疫疗法时，患者平均生存期仅约1年。如今，约有10%的患者存活接近10年，PD-L1表达超过50%的患者10年生存率达15%-22%。这说明晚期肺癌已从 \"不治之症\"转变为可能实现长期控制的疾病，甚至部分患者可达\"临床治愈\"。此外，长期随访未发现新的安全性信号，证明治疗既有效又安全。
Heather A. Wakelee 教授
这绝对是颠覆性的进步。十年前无法想象与转移性肺癌患者讨论 \"十年生存\"。如今基于帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂的数据，我们可以告诉部分患者，特别是PD-L1高表达者，他们有实实在在的机会活过十年。这对患者心理和医患沟通产生深远影响。此前我们只有5年数据，如今能谈论10年生存数据，正是信心的来源：我们不再只谈论短期缓解，而是真正意义上的长期生存。
图1 KEYNOTE-001研究10年随访OS分析（全人群和PD-L1高表达患者）
早肺治疗新纪元：围术期免疫治疗重塑外科实践与治愈理念
医学界：从外科角度看，KEYNOTE-671研究的5年随访数据对围术期管理有何意义？
周清华 教授
从外科视角来看， KEYNOTE-671研究的5年结果具有 多重重要意义。无病生存（EFS）与总生存（OS）的双重获益为外科决策提供了坚实的循证支持，5年EFS率达到49.9%，而对照组仅为26.5%，5年OS率为64.6%，对照组为53.6%[2]，这些数据让外科医生在推荐\"新辅助免疫治疗+手术+辅助免疫治疗\"模式时更具信心。此外，治疗安全性可靠，不影响手术可行性，该方案未增加手术并发症或影响手术切除率，证明免疫治疗后的手术安全可控。
亚组数据支持精准决策，在Ⅱ期患者中EFS的HR为0.52，在PD-L1高表达人群中更降至0.44，这些数据有助于识别获益更显著的患者群体。该研究还推动了外科理念的升级，证实新辅助与术后辅助免疫治疗不仅关注局部切除效果，还通过全身治疗清除微转移灶，降低长期复发风险，促使外科医生更加重视全程管理，推动治疗模式从\"单学科手术\"向\"系统性管理\"转变。
医学界：从内科视角出发，KEYNOTE-671研究如何改变了早期肺癌的传统治疗理念？
Heather A. Wakelee 教授
从肿瘤内科角度看，KEYNOTE-671研究的5年数据具有里程碑意义。它明确证实了帕博利珠单抗联合化疗在围手术期应用能够带来显著的OS与EFS双重获益。OS的HR稳定在0.74，EFS的HR持续保持在0.58，提示疗效具有持久性，治疗组相较于安慰剂组复发或死亡风险降低42%。约半数患者（49.9%）在接受该方案后5年仍处于无事件生存状态，而安慰剂组仅为26.5%。即使在肿瘤PD-L1阴性患者中，EFS依然显示出显著统计学意义[2]。
关于病理完全缓解（pCR）与长期结局的关系，目前尚未基于5年结局对pCR患者进行后续分析，但这一分析具有重要意义。参考CheckMate-816研究的5年数据，达到pCR的患者预后更佳。KEYNOTE-671的早期分析显示，在pCR及主要病理缓解（MPR）患者中，帕博利珠单抗均带来获益，虽部分亚组未达统计显著，但趋势一致。
图2 KEYNOTE-671研究OS结果
图3 KEYNOTE-671研究EFS结果
图4 KEYNOTE-671研究安全性分析
KEYNOTE系列成功启示：步步为营，构建全程免疫证据链
医学界：KEYNOTE系列构建了NSCLC免疫治疗的全程证据链，您认为该系列研究最重要的经验是什么？
Heather A. Wakelee 教授
KEYNOTE系列最成功的经验在于其\"步步为营\"的证据积累策略：从晚期单药治疗开始，就展现出持久的疗效，正如这次我们看到的10年随访结果所示；随后认识到通过将其与化疗联合，实际上能够让更多患者获益；接着在早期肺癌辅助治疗领域取得积极结果；随后在围手术期的KEYNOTE-671研究中表现同样出色。每一阶段都通过严谨的Ⅲ期研究证实疗效，并辅以长期随访验证持久性。
在此基础上，医学界开始探索进一步优化治疗模式的路径，例如将静脉输注改为皮下给药。这一转变有望显著提升患者生活质量，减少在院时间及对输液中心的依赖，并在患者耐受性良好的情况下，为治疗场所的灵活选择提供可能。随着免疫治疗经验的积累，临床对免疫相关不良事件（irAEs）的管理也日益成熟，医师应对罕见不良事件的能力显著提升。从临床实践角度看，作为长期从事肺癌治疗的医师，能够见证从早期多项试验结果阴性至今众多阳性研究切实改善患者预后的转变，具有深远意义。
皮下注射革新治疗体验，优化长期管理路径
医学界：今年ESMO公布了帕博利珠单抗皮下注射与静脉注射的患者偏好研究。对于需要长期管理的NSCLC，您认为这一新型给药方式具有怎样的重要性？
周清华 教授
关于帕博利珠单抗皮下注射与静脉输注方式的患者偏好研究（3475-FF11）在今年的ESMO大会上公布的结果显示[3]，在118名可评估患者中，65%明确表示更偏好皮下注射。患者选择皮下注射的主要原因包括缩短在院时间（64%）、注射过程更加舒适（62%）、注射部位疼痛更轻（38%）以及减轻心理负担（21%）。
对于需要长期管理的NSCLC患者，这种给药方式的创新具有重要意义。在患者体验层面，皮下注射将治疗时间从30分钟缩短至5分钟以内，显著减轻患者生理负担与时间成本。在医疗流程优化层面，皮下注射能极大减少患者在输液室的停留时间，提升医疗资源利用效率。在长期治疗依从性层面，研究结束时68%的患者选择继续使用皮下注射制剂，表明改善给药方式能增强患者坚持长期治疗的意愿。此外，皮下注射组中3-4级治疗相关不良事件发生率仅为1%，显著低于静脉输注组的7%，且未发现新的安全性信号。
图5 给药途径偏好分析
图6 选择皮下注射的原因分析
未来展望：MRD、联合治疗与模式创新并进
医学界：展望未来，您认为肺癌免疫治疗的下一个突破将指向何方？当前最应优先解决的科学与临床问题是什么？
吴一龙 教授
我认为未来突破将集中于MRD指导的个体化治疗。目前我们已有强有力的证据表明，MRD是一个预后指标——在本次ESMO大会上，有许多数据表明：如果患者MRD或ctDNA呈阳性，他们的生存结局更差。但如果希望真正用MRD来指导治疗决策，我们需要建立可靠的MRD检测方法，其灵敏度或特异度最好能达到90%以上，然后通过临床试验加以验证。
周清华 教授
未来肺癌治疗的突破将聚焦于 以下方向，MRD指导的个体化治疗是关键，通过ctDNA监测可精准识别高危患者，优化辅助治疗策略。新型联合策略持续发展，包括免疫药物与ADC、双特异性抗体及TIGIT等新靶点药物的组合，但联合方案需基于可靠机制，避免简单叠加。治疗便利性将通过剂型创新提升，如皮下制剂和智能监测系统。当前亟待解决的关键问题包括建立多维生物标志物体系、克服耐药机制、优化特殊人群治疗、规范真实世界应用并平衡医疗经济效益。
Heather A. Wakelee 教授
MRD在未来早期肺癌治疗中将发挥核心作用，特别是在我们拥有高灵敏度的检测方法时。它将帮助我们判断哪些患者真正需要术后辅助治疗，以及哪些患者仅凭术前新辅助治疗即可获得完全治愈。同时，对于那些MRD未清除的患者，我们可以更早地进行干预，尝试不同的治疗策略。我们也需继续探索克服免疫耐药的新策略，包括新型免疫检查点（如CTLA-4）及联合模式。现在有一些新型化合物，例如双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），以及其他创新策略，这些方向都充满潜力，有望进一步改善疗效。
总结
KEYNOTE系列研究通过十年耕耘，逐步构建起从晚期到早期NSCLC的免疫治疗全程证据链，不仅重塑了肺癌的治疗范式，也推动了外科、内科与多学科协作模式的深度融合。5年与10年长期随访数据的公布，标志着肺癌治疗正式进入\"追求长期生存与临床治愈\"的新时代。未来，随着MRD检测、新型联合策略与给药模式的不断发展，肺癌免疫治疗将继续向更精准、更个体化、更可及的方向迈进，为全球肺癌患者带来持续希望。
专家简介
吴一龙 教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家
专家简介
周清华 教授
外科学、肿瘤学教授、博士生导师
四川大学华西医院肺癌中心学术主任、肺癌研究所所长
天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肿瘤转移专委会名誉主任委员
中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌学会肺癌筛查和早诊专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌筛查早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编
专家简介
Heather A. Wakelee 教授
美国斯坦福大学肿瘤学系主任兼肿瘤科主任
美国斯坦福大学癌症中心医疗主任
美国斯坦福大学癌症研究所副主任
2021-2023 国际肺癌研究协会（IASLC）主席
东部肿瘤协作组执行委员会成员和斯坦福主要研究者（ECOG-ACRIN）
美国临床肿瘤学会（FASCO）会员
参考文献：
[1]Edward B. Garon, et al. 10-year outcomes from clinical trials of pembrolizumab (pembro) monotherapy for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO. 3208P.
[2]Heather Wakelee, et al. Perioperative pembrolizumab in early-stage non-small- cell lung cancer (NSCLC): 5-year follow-up from KEYNOTE- 671. ESMO, 2025, LBA67.
[3]Ignacio A. et al. A phase II study of participant (pt)-reported preference for pembrolizumab (pembro) administered subcutaneously (SC) or intravenously (IV). 2025 EMO. 3145P.
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